胰岛素非注射给药研究中文核心论文发表

 　　胰岛素(INS)是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的主要药物，属多肽类药物，分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透过生物膜，长期以来一直以注射给药为主，不仅用药不便而且会出现注射部位炎症，硬结等副作用及耐药性，为此，国内外学者一直致力于INS非注射给药剂型的开发与研制，如口服、鼻腔、肺部、直肠、透皮制剂等，并已在这些方面作出了一些成绩。现就近年来的有关研究动态做一简要综述。

　　1　口服给药

　　游离的INS口服无效是由于①INS易被胃肠道中的酶水解失活，②INS分子量大超过6000，很难透过胃肠道上皮细胞，③肝脏首过效应。因此需要对INS加以保护及促进吸收才能使口服成为可能。目前常用的技术手段和剂型如下。

　　1.1　制成微囊、毫微囊或纳米颗粒

　　Damage[1]等报道分别给予大鼠口服12.5和50IUkg-1INS微囊，可分别降低血糖水平至50-60%，达6d和20d。对糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同剂量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可维持1-3周的降糖效果，INS可在小肠各部位吸收，其吸收大小顺序为：回肠>空肠>十二指肠>结肠[2]。杨彩哲等[3]也报道给糖尿病大鼠一次口服120IUkg-1的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，给药后第1d血糖下降，第2d降至正常，维持正常血糖3d，降糖幅度达90%。

　　张强等[4]用氰基丙烯酸烷基酯包裹INS，制成INS毫微球，比较了INS溶液皮下给药和INS毫微球口服的降糖效果，结果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下给药，但作用持续时间较长，血糖水平相对较为稳定，相对生物利用度为7.58%。之后[5]又改进了配方，比较两种INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分别为27.86%和28.56%。毫微球增加INS吸收的机制已明确的有两点：一是小于500nm的NP可以在肠道的派尔淋巴集结(Peyer‘s patches)中累积，并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞，将药物释放到循环中去[6]，其次是由于INS分子结合于毫微球，INS受到NP的保护，与蛋白水解酶的接触机会大大下降，从而增加了吸收的机会[7]。

　　段明显等[8]证明大部分INS分子(80%)是通过共价结合方式与形成的NP紧密相连，处于包裹颗粒的表面，对蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且证明了包裹颗粒被消化道直接吸收的可能性。

　　1.2　制成脂质体

　　修志龙等[9]将INS包封脂质体内，体外实验证实INS与脂质体结合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和α-麋蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直径为20-100nm的INS脂质体后呈现的生物有效性约为皮下注射的一半。实验表明卵磷脂-胆固醇(7：2)配比包封INS降糖效果较好。

　　1.3　制成乳剂、微乳

　　Cortes公司开发了INS微乳制剂，其水相中含INS及蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇，磷脂和游离脂肪酸，口服后药物可被肠上皮细胞吸收，按1IUkg-1剂量给3例患者服用，血糖均明显下降[10]。吴琼珠等[11]将INS制成复乳，给小鼠灌胃进行降糖实验研究，在3组糖尿病小鼠中，第1、2组分别给予70IUkg-1的复乳和INS水溶液，第3组皮下注射2.5IUkg-1的INS生理盐水溶液，结果发现第1、2组在给药后40min内血糖差异显著，且复乳组与注射组疗效相当。孔艳等[12]将50UINS与200mg甘氨胆酸(SGC)、300mg脂肪酸制成去溶剂化乳剂，给家兔口服结果显示SGC与硬脂酸对INS的吸收有明显的协同作用，且棕榈酸的协同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

　　1. 4　结肠定向给药

　　Saffran等[13]选用能被结肠微生物降解的偶氮化合物对胰岛素微丸进行包衣，并加入水杨酸类做吸收促进剂，结果发现，微丸口服后可有效避免胃及小肠的酶破坏，顺利进入结肠上部，衣层降解药物释放吸收，并产生明显的降糖作用。

　　1.5增加口服INS制剂吸收的措施

　　可通过包肠溶衣(Eudragit L-100),加蛋白酶抑制剂[14](如胆酸钠)和黏膜促吸收剂(10%的水杨酸盐)[12]，提高生物利用度。

　　2 鼻腔给药

　　鼻黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，减少了INS被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动学研究表明鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。

　　鼻腔给药需要加入吸收促进剂，如胆酸盐、月桂醇酯等才能增加吸收效果。这些吸收促进剂可暂时改变鼻腔黏膜的通透性，从而提高药物吸收率。William等[15]以牛磺二褐霉酸钠为吸收促进剂，制成的INS滴鼻液、液体喷雾剂及粉末气雾剂相对同剂量静脉给药的生物利用度分别为5.7%、37.4%、37.8%。认为粉末气雾剂是最佳剂型，其达峰时间为5-15min，维持疗效90min，且粉末的固体状态有利于INS的化学稳定性。

　　陈春霞等[16]以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成INS气雾剂给糖尿病大鼠鼻腔给药，60min血糖下降约50%，并维持疗效达3h。刘素筠等[17]以氮酮为透皮促进剂，大鼠鼻黏膜给予含1%氮酮的INS溶液均有显著降糖作用，说明氮酮可促进INS透过鼻黏膜屏障，且降糖作用持续时间长。

　　Schipper等[18]发现DM-β-CD对INS溶液在兔和大鼠鼻腔给药的促进性有显著不同，大鼠给药出现了显著的INS吸收，并伴发有强烈的低血糖反映，而在兔身上则表现不明显，说明β-CD衍生物对不同物种表现出不同效应。另一方面当鼻腔给予含DM-β-CD的粉末剂时，兔的血糖浓度最大降低50%，粉末给药绝对生物利用度是13 4%，而溶液剂为1 1%。

　　Pollion等[19]发现皂树皂甙极其衍生物也有促进INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且这种作用是剂量依赖性的。　　　　Takenaga等[20]发现当INS 与苯乙烯磺酸钠阴离子型树脂或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非离子树脂混合后兔鼻腔给药，呈现出吸收增强的作用，而聚丙烯非离子树脂和考来烯胺阳离子树脂不具有促吸收作用。

　　Ando等[21]发现豆甾醇混合物(SS)和类固醇糖苷混合物(SG)分别对INS的兔鼻腔吸收也有促进作用。体外研究表明SS和SG对兔鼻腔黏膜的脂质有一定作用。Callens等[22]考察了鼓式干燥蜡质玉米淀粉(DDWM)，麦芽糖糊精和Carbopol 974P不同配比对INS兔鼻腔黏膜吸收的影响。结果表明，在制得的INS粉末中DDWM(5%)和Carbopol 　　　　974P(10%)促吸收效果最好，而且随Carbopol 974P的含量下降，促吸收效果也下降。另外，INS与附加剂粉末的配比对降糖效果也有影响。

　　目前，美国已有INS鼻用制剂上市，商品名为Nazlin和Zorolin Nasal.

　　3　肺部给药

　　肺泡的总面积大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃肠道，不存在首过效应，所以经肺吸收可能成为大分子药物吸收进入全身循环的一条途径。但同时肺部给药也存在一些问题，比如需要特殊的给药装置，给药剂量和实际吸入剂量不准确，长期使用对肺部的安全性问题一直未受重视等。目前已报道的多种肺内给药系统，如脂质体，微球等，因脂质体主要由磷脂组成，而磷脂是肺泡表面活性剂的重要组部分，所以脂质体特别适合于肺内控释给药。

　　Shao等[23]研究发现，环糊精能INS的肺部吸收，应用甘胆酸钠，亚油酸和月桂基-β-D麦芽吡喃甙，再加抑肽酶或杆菌肽配制制剂，将其肺部给药，降血糖作用明显持久，且用杆菌肽者优于抑肽酶。

　　沈赞聪等[24]研究了以氰基丙烯酸树脂为载体的INS微球(INS-NP)经大鼠肺部给药后的降血糖作用。其肺给药的相对生物利用度达到59.2%，与INS溶液相比，INS-NP经大鼠肺部给药后能明显延长其血糖下降时间，作用时间达12h以上，有显著的缓释作用。

　　Kawashima等[25]制备了用PLGA装载的INS微球，平均直径在400nm。体外释放有突释作用，85%的药物能很快释放，其余药物延长释放数小时。豚鼠经雾化吸入给药后血糖水平显著下降，降糖作用延长至48h，与INS溶液雾化吸入作用时间(6h)相比微球的延长释放效果可能是由沉积在肺部的微球持续释放造成的。干粉INS的微球或脂质体稳定性好，工艺简单，能有效地输送到下呼吸道，是一种良好的肺部给药形式。最近Cenerex公司成功地研制出了一种新型的INS吸入器，并且在进行临床试验，可望在两年内投放市场。

　　4 直肠给药

　　INS直肠栓剂是代替注射给药的重要途径之一。为了增加吸收，需要向其中加入吸收促进剂。水杨酸钠(SS)便是重要的一种，但它的促进吸收能力较差，可能是二者在直肠中吸收不同步造成的。马鸣超等[26]首次利用葡聚糖凝胶(DG)来特异地减慢SS从栓剂中的释放速度，而不影响INS的释放，从而达到二者同步吸收的作用。试验证明含200mgDG的INS与不含DG的INS相比明显提高栓剂中INS在兔直肠中的吸收量，致使兔血浆中INS最大浓度不变的情况下，持续时间明显延长，进而血糖浓度下降，当DG达到400mg时效果反而不好，分析可能是过量的DG过度地减慢了SS从INS栓中的释放速度，以至于SS始终不能达到促进INS吸收浓度。在此基础上马鸣超等[27]又制成了加入甲硝唑的INS，结果证实甲硝唑和DG对SS促进INS在兔直肠吸收具有协同作用。

　　Onuki等[28]评价了不饱和脂肪酸如油酸、DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)作为INS直肠给药(W/O/W)复乳的吸收促进剂的效应和毒性。研究证明DHA有很强烈的促渗作用，而且不能或较少引起黏膜破坏。YUN等[29]开发了一种热可逆性INS液体栓剂，该栓剂能在体温下发生相转变而成为黏附性凝胶，能提高INS的生物利用度，当处方配比为INS：聚合物P407：聚合物P198：聚卡波非：水杨酸钠为100IU/g：15：20：0.2：10%时，表现出适宜的物化特性和良好的安全性，并给出了较低的血糖水平，水杨酸有促进吸收的作用。Barichello[30]开发了一种Pluronic F-127(PF-127)的INS直肠栓，证明含20%PF-127可能促进INS的吸收。

　　5 经皮给药

　　角质层对大分子肽类药物的透皮吸收能力差，但只要措施得当，仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。Ryszka等[31]将INS制成软膏，通过124I标记证实了INS可从软膏基质中释放出来，透过皮肤进入大循环，且体内外释药量有一定相关性。毛晓明[32]用脉冲电流增加皮肤两侧的电流强度(不超过0.6mA/cm2)，给糖尿病大鼠用INS治疗，结果显示血糖下降，且在一定范围内下降幅度与脉冲电流强度和释放INS浓度成正比。

　　6 经眼给药

　　滴眼剂是一种简便易行的剂型，INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环而达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作用时间短，生物利用度低，因此人们致力于研究能延长INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小滴眼剂。Yung等[33]选用生物相容性好，理化性质稳定且可生物降解的明胶海绵作骨架制成INS眼内给药装置，该装置含5mgINS和20μg的Brij-78作吸收促进剂，经兔眼给药后，2h血糖下降约50-62%，且维持时间达4-6h，是普通滴眼剂的10倍。

　　李素霞[34]等通过对缓冲液，增粘剂和吸促进剂的筛选，确定了最佳处方组成：2%INS，1%Brij-78,0.5%EDTA，1%玻璃酸钠的含0.03%对羟基苯甲酸乙酯的硼酸缓冲液，滴眼后吸收迅速，可显著降低糖尿病兔的血糖，EDTA和Brij-78合用，促吸收效果最佳。

　　吕敏[35]等以1%EDTA为溶媒，pH7.4磷酸盐为缓冲液配成0.5%INS溶液经家兔眼给药，降糖效果比静脉注射更为显著，说明EDTA能明显地促进INS眼部吸收。张文玉等[36]进一步比较了0.5%Brij-35和0.5%EDTA的1%INS滴眼液的刺激性和降糖效果，综合结果表明，含0.5%Brij-35的1%INS滴眼液对家兔黏膜无刺激作用，而降糖效果好，故认为Brij-35比EDTA更为理想。

　　7 结语

　　近年来，对INS的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍然很多，黏膜吸收促进剂的选择及如何降低刺激性仍是个问题。而且目前为止，报道的生物利用度最高为59.2%，相对来说较低，因此在这方面尚无突破性的进展，还需进一步深入研究开发，寻找合适的给药途径及剂型。

　　参考文献

　　1 Damage C, Hillaire-Buys D, Puech, et al. Effect of orally administered insulin nanocapsules in normal and diabetic dogs. Diab Nutr Metab, 1995,8:3

　　2 Machel C,Aprahamian M, Defontaine L, et al. The effect of site of administration in the gastrointestinal tract on the absorption of insulin from nanocapsules in diabetic rats. J Pharmacol, 1991,43:1

　　3 杨彩哲，张忠兵，胡家露等 胰岛素毫微囊口服制剂的制备及其对实验性糖尿病的治疗作用 第四军医大学学报，1994;15(1)：65

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