葡激酶的实验与临床医学研究进展论文

　　它具有高纤维蛋白特异性，可有效溶解血栓，并对血小板血栓有一定的效果。这些特点在动物实验及临床医学应用中得到证实论文。
　　葡激酶与链激酶一样，本身不是酶，不能直接活化纤溶酶原，这与直接活化纤溶酶原的溶栓药的作用机制有所不同。葡激酶的纤溶过程是先与纤溶酶原形成1∶1的分子复合体，该分子复合体再活化其他纤溶酶原分子，使之转变为双链的活性纤溶酶[1]。纤溶酶原被复合体活化的过程可以被活化剂（如葡激酶-纤溶酶、纤溶酶）加速，也可被纤溶酶的抑制剂（如α2-抗纤溶酶）延缓[2]。
　　在含人血凝块的人工循环系统中，3小时内50%溶栓的重组葡激酶浓度为2μg/ml，而链激酶则需12μg/ml。按等克分子量计算，重组葡激酶的纤溶效力是链激酶2倍多[3]。在动物血栓模型的溶栓实验中，也表明重组葡激酶比链激酶有更强或相同的溶栓效力[4]。葡激酶与抗凝剂共同应用时其溶栓效力明显加强[5]。
　　1与血小板关系论文
　　溶栓药的溶栓失败、再栓可能与溶栓药对血小板功能的影响相关。血栓中血小板含量过多是引起溶栓抵制的原因之一[6]。体外研究发现重组葡激酶对富血小板的凝块比其他溶栓药具有更明显的溶解作用[4，5]。在富含血小板血栓的狒狒股动脉血栓模型中，重组葡激酶的动脉再通作用比链激酶的更有效（同样剂量的重组葡激酶与链激酶能使血流恢复的时间分别为24分钟±分钟和120分钟），并且更持久[4]。研究中发现：由于血小板不规则表面的存在，增强了重组葡激酶对纤溶酶原的活化，从而引起更强的溶栓效应[7]。但即使高剂量重组葡激酶也不能完全溶解血小板血栓论文。
　　重组葡激酶在WP（冲洗处理过的血小板悬液）中对胶原和ADP诱发的血小板聚集有同样的抑制效果。但在PRP（富含血小板血浆）中则不抑制或部分抑制ADP诱发的血小板聚集。实验证明，重组葡激酶抑制WP中血小板聚集是通过纤溶酶或纤维蛋白原降解产物的产生。至于在PRP中仅表现为部分抑制效应，是因为血浆成分中有α2-抗纤溶酶的存在[6，8]。这些结果表明，在人体中重组葡激酶对血小板功能的临床医学效应，可能不很明显。
　　2高纤维蛋白特异性论文
　　重组葡激酶的高纤维蛋白特异性引起人们的关注。在不含纤维蛋白的血浆环境中，α2-抗纤溶酶迅速与纤溶酶（原）-葡激酶复合体结合，抑制纤溶酶原活化并中和纤溶酶的活性，其抑制作用呈剂量依赖关系。链激酶形成的复合体则不受α2-抗纤溶酶的影响[9～11]。重组葡激酶自身不与纤维蛋白结合，但纤维蛋白及纤维蛋白样的刺激物可以加强重组葡激酶对纤溶酶原活化的起始速度[1，9，10]，并使α2-抗纤溶酶对纤溶酶（原）-葡激酶复合物的抑制程度被减弱100多倍。在研究中，证实纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点对纤溶酶原与α2-抗纤溶酶、纤维蛋白的结合是至关重要的[1，9，11]。在纤维蛋白存在的情况下，纤维蛋白与α2-抗纤溶酶竞争结合纤溶酶原，降低了α2-抗纤溶酶的抑制作用。而被α2-抗纤溶酶中和的纤溶酶-葡激酶释放出葡激酶，葡激酶进行再循环，并与纤维蛋白表面的纤溶酶原相结合[2]，从而更有效地激活纤维蛋白表面的纤溶酶原。以上解释了重组葡激酶高纤维蛋白特异性的基本机制。根据重组葡激酶的高纤维蛋白特异性，理论上可以认为：在溶栓治疗中，重组葡激酶可以有效溶栓而不引起出血的副作用。在体外人类血浆凝块溶解实验中，重组葡激酶有效溶栓的同时，并未发现周身的纤溶活化及纤维蛋白原降解[3]。这种结果在仓鼠、兔及狒狒[4]等动物的体内血栓模型中也得到了证实。
　　3临床医学观察论文
　　在动物血栓模型中获得的有关重组葡激酶有效溶解血栓、高纤维蛋白特异性及可以溶解富含血小板的血栓等令人鼓舞的结果，为重组葡激酶的临床医学观察评价奠定了基础。采用10mg重组葡激酶连续30分钟静脉注射的方法。对5例心梗患者进行观察。经血管造影证明，在给药后40分钟内4例患者获得冠脉再通，而没有发生血浆纤维蛋白原、α2-抗纤溶酶水平的变化及过敏反应[12、13]。在30例外周动脉阻塞[14]及12例心梗患者[12]的重组葡激酶溶栓观察中，也表明重组葡激酶能有效使阻塞血管再通，而不引起周身纤维蛋白原降解。此外，对100例急性心肌梗死患者的重组葡激酶治疗试验结果，也进一步肯定了其疗效。与其他目前应用的溶栓药相比，重组葡激酶作为溶栓药的有效性和安全性值得进一步验证[15]。
　　4免疫性论文
　　临床医学观察结果说明，尽管重组葡激酶没有引起低血压和过敏反应，但仍有一定的致免疫性。目前，正通过蛋白质工程对重组葡激酶进行特异点突变以期获得致免疫性低的重组葡激酶。通过特异点突变，建立了组合变异体sakSTAR.M38、sakSTAR..M39。这些变异体不被经野生型sakSTAR治疗过的患者体内产生的抗体识别[16]。与sakSTAR相比，注射重组葡激酶变异体后在动物及人体内产生的中和抗体及特异的IgG非常少[16]，然而这种变异体的溶栓活性却明显降低（约50%），热稳定性也降低[16]。于是通过逆转野生型重组葡激酶的某几个氨基酸进一步产生一些突变体。其中几个在不改变低致免疫性特性的情况下，保留了与野生型重组葡激酶相似的溶栓效应[17]，并在体外人血浆溶栓实验、动物模型及部分患者的临床医学观察中得到初步验证[18]。但仍需通过大规模临床医学随机观察，以获得更为有力的证据。
　　5结论论文
　　通过上述对葡激酶的纤溶、溶栓及致免疫性等特性的讨论，可以认为：重组葡激酶具有高纤维蛋白特异性，与链激酶有相似或更强的溶栓效应，在溶解富含血小板的血栓时，重组葡激酶比其他溶栓剂效果更明显，在临床医学观察中初步获得肯定疗效。

《葡激酶的实验与临床医学研究进展论文》 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘ｅ亾妤犵偞鐗犻、鏇㈡晝閳ь剛澹曢崷顓犵＜閻庯綆鍋撶槐鈺傜箾瀹割喕绨婚幆鐔兼⒑閸愬弶鎯堥柛濠傛啞缁傛帟顦规慨濠呮缁辨帒螣閾忛€涚礃婵犵妲呴崑鍕偓姘煎枤閸掓帡宕奸妷銉ь槰濡炪倖姊婚弲顐﹀储閸楃偐鏀介柣鎰綑閻忋儳鈧娲﹂崜娆擃敋閿濆棎鍋呴柛鎰ㄦ櫇閸橀亶姊虹紒妯活棃闁衡偓闁秴绠归柟鎵閻撳啴鎮峰▎蹇擃仼闁诲繑鎸抽弻娑㈠Ω閳哄啰鏆悗瑙勬礃閿氶棁澶愭倵閿濆簼绨峰瑙勬礋閹嘲饪伴崨顓ф毉闁汇埄鍨遍〃濠傜暦閹邦喗宕夊〒姘煎灣閸炵敻鏌ｉ悩鍙夋儓鐟滄澘娼″畷濂稿Ψ閵夈劍鎲伴梻浣瑰濞叉牠宕愯ぐ鎺戠厱闁哄啫鐗婇悡鏇㈡煏婢舵ê鏋涘褜鍠氱槐鎺楀焵椤掑嫬纾兼繛鎴烆殘缁犳艾顪冮妶鍡欏闁煎綊绠栭獮鍐箣閿旂晫鍘遍梺缁樏鍫曀夐姀銈嗙厸閻忕偠顕ф俊濂告煃鐟欏嫬鐏寸€规洖宕灒闁绘垶锕╂禒鈺呮⒒閸屾瑧顦﹂柟纰卞亰椤㈡牠宕掗悙鑼紱闂佺懓澧界划顖炲煕閹烘嚚褰掓晲閸モ晜鎲橀梺鎼炲€曢崯鎾蓟濞戙垺鍋愰柧蹇ｅ亜绾炬娊鎮楃憴鍕缂佽鍟撮獮鍡涘籍閸繄鍙冮梺閫炲苯澧寸€殿喗鎮傚顕€宕奸悢鍝勫箥闂佸搫顦悧鎾剁不閺嵮岀€舵い鏇楀亾闁哄苯绉归弻銊р偓锝庝簽閻熸煡姊洪棃娑欐悙閻庢碍婢橀锝夊级閹宠櫕妫冮崺鈧い鎺嶈兌椤╂煡鏌熼鍡楁湰鐎靛矂姊洪棃娑氬缂佺粯甯為埀顑跨祷閸嬫劗妲愰幒妤婃晩闁伙絽鏈崳浼存倵濞堝灝娅橀柛瀣椤㈡ɑ绺界粙璺ㄥ€為梺鎸庢濡嫭鍒婃导瀛樷拻濞达綀妫勮闂佹寧纰嶉妵鍕晜閽樺鏋欏銈冨灪閻燂箑顕ラ崟顖氱疀妞ゆ挻绋掔€氳偐绱撻崒娆戭槮妞ゆ垵鐗嗛埢鏃堝即閻樺吀绗夐梺瑙勵問閸犳氨澹曢悡搴唵閻犳椽缂氱€氫即鏌涘Ο渚殶闁逞屽墲椤煤閺嶎偆绀婂┑鐘插€婚弳锕傛煙閻戞﹩娈曢柛濠勫厴閺屾稑鈻庤箛锝喰ゆ繛瀵稿О閸ㄨ棄顫忕紒妯肩懝闁逞屽墮宀ｈ儻顦归柕鍫邯楠炴﹢顢欓挊澶夌暗闂備礁澹婇崑渚€宕曢柆宥呰Е鐟滅増甯楅悡鏇㈡煛閸ャ儱濡奸柣蹇ョ節閺岋綁骞樼€涙ḿ顦伴梺鍝勮閸旀垵顕ｉ鍕閹兼番鍨归崜闈涒攽閻樻鏆柍褜鍓濆▍鏇㈠磻閵夆晜鐓涢悘鐐插⒔濞叉潙鈹戦垾宕囧煟鐎规洏鍔戦、娆撴寠婢舵劖锛楅梻鍌氬€风欢姘跺焵椤掑倸浠滈柤娲诲灡閺呭爼顢涢悙瀵稿幈闂佸綊鍋婇崜锕傛偂閸忓吋鍙忓┑鐘辫兌閻瑧鈧娲滈崰鏍€侀弴銏╂晢闁告劧绲芥禍楣冩煕瑜庨〃鍡涙偂閿濆鍙撻柛銉╊棑閸掓澘霉濠婂嫮澧棁澶嬬節婵犲倸顏柣顓烇躬閹藉爼寮介鐔哄弳濠电娀娼уΛ娆撳闯瑜版帗鐓涢柛鈩冪懃娴犻亶鏌＄仦璇插闁宠棄顦埢搴ㄥ箣濠靛啯瀚查梻鍌欑閹碱偆鎮锕€纾规繝闈涱儑瀹撲線鏌涢埄鍐ㄥ毈婵¤尪顕ч埞鎴︽閻忓浚浜滈悾鐑芥偨缁嬭法鐤呴梺褰掓？缁€浣虹棯瑜旈弻鐔虹矙閸ф鈧鏌＄€ｎ剙鈻堥柟顔筋殔閳绘捇宕归鐣屼壕闂備浇妗ㄧ粈渚€鈥﹀畡鎵殾婵炲樊浜滈悞鍨亜閹哄秹妾峰ù婊勭矒閺岀喖宕崟顓夈倝鏌涢弬璺ㄐ㈤柍瑙勫灴椤㈡稑鈽夊▎蹇撴敪闂備浇顕栭崰妤呫€冩繝鍌滄殾闁绘垹鐡旈弫鍥煟閹存繃顥炵紓宥嗗灴濮婄粯鎷呴崨濠呯闂佺ǹ绨洪崐鏇綖韫囨洜纾兼俊顖炴櫜缁挳姊虹憴鍕姸濠殿喓鍊濋幃鈥斥槈閵忥紕鍘遍柣蹇曞仜婢т粙鎯屾繝鍥ㄧ厱闁哄啯鎸鹃悾鐢告煛鐏炲墽銆掗柍褜鍓ㄧ紞鍡涘磻閸涱厾鏆︾€光偓閸曨剛鍘告繛杈剧秬椤鐣峰畝鍕厸濞达綀顫夊畷宀勬煛娴ｈ宕岄柡浣规崌閺佹捇鏁撻敓锟�
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文章名称： 葡激酶的实验与临床医学研究进展论文

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