核心论文HPV感染和临床相关资料与舌根癌预后关系的初步研究

　　【摘要】目的 评估HPV感染和临床相关资料对舌根癌预后的影响。方法 记录56例舌根癌患者的相关临床资料，包括诊断时年龄、性别、TNM分期、复发与否、治疗方案和死亡原因，并对其中51例患者运用聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction ，PCR )检测其HPV感染状态，统计分析HPV感染和临床相关资料与预后的关系。结果 年龄越小则预示患者预后较好(P=0.015)。 HPV阳性的肿瘤患者，其存活率有显著变好的趋势，但未能达到统计学意义(P=0.140)。 此外，通过多元分析发现年龄(P=0.004)是独立的预后影响因子。结论 年龄在临床上可用作评估舌根癌预后的指标。

　　【关键词】核心论文,舌根癌,年龄,人乳头瘤病毒,预后因子

　　头颈部肿瘤占所有肿瘤的3%~4% ，其最主要危险因素是饮酒和吸烟[1-2]。2007年国际癌症研究署(International Agency on Research for Cancer ，IARC)提出人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)也是口咽部鳞状细胞癌的一个重要危险因素[3]。在许多国家，口咽部肿瘤的发生率逐步上升[1，4-6]，但是吸烟率下降，故HPV感染增多被认为可能是导致该数据上升的原因[1，7]。同时较多证据显示HPV是口咽癌阳性预后因子，HPV感染阳性的肿瘤患者，尤其是非吸烟患者，其生存率较HPV阴性的肿瘤患者高[7-8]。舌根癌是口咽癌的主要组成部分，且和HPV感染密切相关。近年来，对口咽癌的治疗已经加强[7]。目前，患者多接受诱导化疗或加强高分次放疗，且部分 患 者 使 用 表 皮 生 长 因 子 受 体(Epidermal growthfactor receptor ，EGFR)抑制剂，这些往往导致一些额外的副作用。为了明确哪些因素会影响舌根癌患者的预后，我们检测了广东药学院附属第一医院和广州医学院附属肿瘤医院1985-2010年间舌根癌的发病率和HPV感染发生率，评估HPV感染状态及临床相关资料与生存率之间的相关性。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择 1985-2010年间，广东药学院附属第一医院和广州医学院附属肿瘤医院有65例患者被诊断患有舌根部鳞状细胞癌。本研究已经通过了广东药学院附属第一医院伦理委员会认证，5 例患者不愿意参加本实验，其他患者均签署了知情同意书。对患者进行进一步追踪，由一名资深病理医生进行再次诊断，其中 4 例患者被排除，最终有 56例患者纳入实验。

　　1.2 临床相关资料采集 对最终纳入实验的56例患者记录其临床相关资料，内容包括诊断时年龄、性别、TNM分期、复发与否、治疗方案和死亡原因。

　　1.3 检测 HPV的DNA水平 由于受到采集石蜡标本的限制，仅对 51例患者运用聚合酶链式反应(PCR)检测 HPV的DNA水平。从3 片10μ m 石蜡包埋的标本中提取DNA。使用PCR 方法检测HPV的DNA水平，采用的引物是通用引物Gp5 +/ 6 +[9]和CpI/IIG[10]，目的区域分别是基因序列中的L1 和E1 区。这种方法几乎可以检测出口咽部和颈部癌症中所有的HPV类型[11 ]。所有的HPV阴性样本也同样进行PCR 及DNA扩增[12]。

　　1.4 统计学方法 变量间的关联性运用卡方检验或者是Fisher's exact test进行检测。所有临床相关资料和HPV状态与预后的关系用Kaplan-Meier plot和时序检验进行分析。HPV感染状态和被认为可能影响生存率的因子如年龄、TNM分期、分化的水平、性别等分别进行单因素分析后再进行多元分析，以评估对死亡率风险的影响。使用SPSS13.0 汉化版软件，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 患者及其肿瘤临床表现特性显示的是1985-2010年每5 年为一个单位的舌根癌患者的数据，可以观察到舌根癌患者的数量呈现逐年上升的趋势。表1 显示56例患者及其肿瘤的特性，但是并未获得可靠的吸烟习惯的数据。随访时间中位数为28个月(0~121 个月)，未死亡患者随访时间中位数为68个月(2~121 个月)。 通过单因素分析显示年龄越年轻(P=0.015)则预示患者预后较好(表2)。通过多元分析发现年龄是一个影响预后的因素(表3)。以下因素通过单变量和多元分析均显示在生存率上差异无统计学意义，包括有分化程度、TNM分期和性别。

　　2.2 HPV状态及与临床表现及预后的关系 对56例肿瘤标本中的51例标本进行HPV状态分析，总共有29例(56.86%)为HPV阳性，其中包括HPV类型12种;22例(43.14%)为HPV阴性。HPV阳性患者29例，其中男性19例，女性10例，年龄34~52岁，平均43岁。随着舌根癌患者数量逐年增多，HPV阳性检出率也明显上升，可以从1985-1999年21例患者确诊与2000-2010年30例 患 者 确 诊 对 比 得 知(P=0.009 ， 56例患者及其肿瘤临床表现特性患者及其肿瘤临床表现特性本实验纳入患者诊断年龄(年)中位数均值性别(n=56)男性女性TNM分期(n=56)ⅠⅡⅢⅣ未知组织病理学分型(n=56)高分化中度分化低分化未知主要治疗方法(n=56)积极治疗姑息疗未知预后(n=53)死于非疾病原因死于疾病原因仍存活所有患者追踪时间(月)中位数均数除去死于疾病的患者追踪时间(月)中位数均数表2 单因素分析结果因素诊断时年龄TNM分期分化程度HPV状态性别P 值0.0150.2360.9130.1400.126 多元分析结果因素诊断时年龄TNM分期分化程度HPV状态性别。 另外HPV阳性的舌根癌患者( 年龄中位数为44岁) 较HPV阴性的舌根癌患者( 年龄中位数为63岁) 明 显 年 轻，且 差 异 有 统 计 学 意 义(P=0.039，Mann-Whitney检验)。 对51例患者中的48例患者进行存活率分析，其中排除了接受姑息疗的患者(n=2)和治疗数据未采集到的患者(n=1)。 结果显示HPV阳性的肿瘤患者与其疾病相关的存活率较好有显著趋势，但是未达到统计学意义。

　　3 讨论

　　本研究显示从1985年到2010年广东药学院附属第一医院和广州医学院附属肿瘤医院舌根癌的发病率逐年上升，同时HPV阳性的患者也逐年增多。且通过PCR 分析HPV感染状态可以推测其可能是舌根癌患者的一个预后影响因子。HPV状态显示其具有成为一个阳性预后因子的趋势，但可能由于本研究病例数的限制，未能达到统计学上的显著差异。对于广州市地区，之前未见舌根癌的发病率上升和HPV感染阳性发生率上升的相关报道，但是在我国其他地区及其他国家已有相关报道[13-14]。这也说明了对于这个逐渐增多的患者人群，寻找到能对日后的个性化治疗有利的预测预后因子是非常有必要的。本实验发现年龄因素与预后密切相关，且呈独立相关，正如期望，年轻患者的临床预后较好[15]。另外HPV阳性的舌根癌患者的年龄中位数较HPV阴性舌根癌患者的年龄中位数明显较小，差异有统计学意义，与之前的临床报道相一致[13]当将HPV感染状态和其他临床相关资料如诊断时年龄、TNM分期、分化程度和性别进行多元分析时，年龄仍然是一个强的显著预后影响因子，这就说明年龄可能不依赖其他因素，是一个独立的预后影响因子。因此本研究推测诊断时年龄可评估舌根癌患者的预后。在后期的研究中，将纳入更多的患者，并分析不同的治疗方法等因素，以分析这些因素是否具有评估舌根癌患者预后的价值。

　　本研究的一个局限是样本量不足，这也可能是HPV感染状态并未在统计学意义上认定为显著预后影响因子的原因。但是HPV感染状态作为一种趋势，这与之前的报道一致。在后期的研究中，还可以对肿瘤标记物如CD44、p16、EGFR、血管内皮生长因子、上皮钙粘蛋白、环氧化酶-2(COX-2)、Ki-67、p27等在治疗后的表达水平与预后之间的关系进行分析，寻找可能影响预后的因子以指导临床上对舌根癌患者预后的评估。

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